Estudio realizado gracias al ENDO-RETO

La Fundació Clínic y la Asociación Endometriosis de Cataluña se han unido para crear un proyecto para recaudar de fondos para poder realizar un estudio y caracterización de nuevos mecanismos etiológicos en la endometriosis y encontrar las causas de la enfermedad.

Podéis informaros aquí 

Marcadores de endometriosis infiltrante profunda en pacientes con endometrioma ovárico: un modelo predictivo

Maria Perello a, Maria A. Martínez Zamora a, Ximena Torres a, Jordina Munros a,

Silvia Llecha a, Elisa De Lazzari b, Juan Balasch a, Francisco Carmona a.*

a Clinic Institute of Gynecology, Obstetrics and Neonatology, Hospital Clı´nic-Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain

b CRESIB (Barcelona Center for International Health Research), Hospital Clı´nic, Barcelona, Spain

INTRODUCCIÓN

La endometriosis es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, causando dolor e infertilidad [1]. Las dos manifestaciones más importantes de la endometriosis son los endometriomas ováricos (EO) y la endometriosis infiltrante profunda (EIP), siendo el EO el más común (17–44% las pacientes con endometriosis) [2].

 

EIP es la manifestación más agresiva, penetrando hasta más de 5 mm bajo la superficie peritoneal. Es una enfermedad multifocal, afectando principalmente al área posterior y frecuentemente involucra los ligamentos uterosacros y el torus uterino, al igual que la pared vaginal posterior y la pared rectal anterior. Además, la vejiga y el sistema urinario también pueden ser afectados [3,4].

 

La cirugía en casos de EIP es usualmente más compleja que en otros tipos de endometriosis y requiere un procedimiento multidisciplinario. Así, la remoción incompleta de todo el tejido endometrial puede resultar en síntomas persistentes y recurrentes, por lo tanto, es altamente recomendado referir a las pacientes con EIP a centros de referencia [5]. Sin embargo, la evaluación preoperatoria es compleja por lo que no es raro encontrar EIP inesperada mientras se realiza una cirugía de EO [6,7]. La presencia de EIP aumenta significativamente la dificultad del procedimiento, por lo que es muy importante sospechar de EIP en pacientes con EO para evitar errores en el diagnóstico y [8].

EIP asociada con EO puede ser detectada mediante ecografía transvaginal como primer enfoque pero también mediante ecografía transrectal y resonancia magnética [9,10]. Sin embargo, esta es una técnica costosa y se necesitan radiólogos especializados. Algunos autores han sugerido que algunas condiciones presentadas durante la adolescencia pueden predecir EIP [11,12]. Adicionalmente, la presencia de ciertas interleucinas ha sido asociada con una mayor severidad de la enfermedad [13–15]. Recientemente, el dolor pélvico severo preoperatorio ha sido asociado a EIP en mujeres que presentan EO [16]. No obstante, pese a los intentos previos de desarrollar modelos predictivos no invasivos [17,18], el diagnóstico pre-quirúrgico de EIP resulta menos que óptimo. De hecho, Chapron et al. [19] y Lafay Pillet et al. [20] crearon un cuestionario estandarizado, diseñado específicamente para identificar EIP posterior. Sin embargo, reportes recientes han sugerido la necesidad de desarrollar mejores herramientas de diagnóstico para predecir EIP [21]. De esta forma, el objetivo del presente estudio fue evaluar el valor predictivo de una nueva ecuación desarrollada con tres marcadores fácilmente obtenibles para identificar entre las pacientes diagnosticadas con EO aquellas con alto riesgo de EIP asociada.

 

MATERIALES Y MÉTODOS  

Evaluamos un total de 196 pacientes consecutivas que iban a ser operadas para remover completamente la endometriosis en el Servicio de Ginecología del Hospital Clínico de Barcelona, desde enero 2011 a diciembre 2013. Los indicios para la cirugía fueron: infertilidad en 58 pacientes (33%), dolor e infertilidad en 32 pacientes (18%) y dolor aislado en 88 pacientes (49%). Los criterios de exclusión fueron: la imposibilidad de llevar a cabo la remoción completa y la falta de confirmación histológica de endometriosis. Finalmente el estudio incluyó 178 pacientes.

Todas las pacientes fueron sometidas a un extenso examen preoperatorio descrito anteriormente [9], incluyendo examen clínico, resonancia magnética y sonografía transvaginal. Las cirugías fueron llevadas a cabo por dos cirujanos expertos (MAMZ, FC) y todas las pacientes fueron sometidas a una exploración quirúrgica completa para confirmar o excluir la presencia de EIP. En base a los resultados de la exploración quirúrgica, las mujeres fueron divididas en dos grupos: pacientes con EO aislado (grupo EO) y pacientes con EIP asociada con EO (grupo EO-EIP), y posteriormente fue realizado un análisis retrospectivo. De acuerdo a las regulaciones locales, el Comité de Ética de nuestro hospital aprobó este estudio. Todas las participantes consintieron por escrito la recolección de datos.

Los datos clínicos fueron registrados prospectivamente para cada paciente, partiendo de reportes médicos tanto quirúrgicos como patológicos e incluyendo la edad en la primera visita, índice de masa corporal (IMC), embarazos previos, historia de tratamientos quirúrgicos para la endometriosis y el uso de tratamiento hormonal. Confirmación histológica de todas las lesiones endometriales fue obtenida y la descripción de la ubicación de las lesiones fue registrada. Los síntomas dolorosos, incluyendo dismenorrea, disquecia, dispareunia y dolor pélvico fueron evaluados mediante escala analógica visual (EAV) antes de la cirugía, sin importar los indicios para la cirugía (dolor, infertilidad) y también fueron clasificados para cada paciente como ausencia o presencia de cada tipo de dolor. Las mujeres clasificaron cada tipo de dolor en una línea de 10 cm, desde 0 que representa sin dolor hasta 10 que indica dolor insoportable. El valor promedio para todos los tipos de dolor fue calculado para cada paciente y definido como el indicador de dolor pélvico asociado a la endometriosis. Datos relacionados a la enfermedad incluyeron la presencia o ausencia de EIP, lateralidad de EO, multiplicidad, tamaño del EO o la suma del tamaño de los EO en caso de multiplicidad. El origen de las pacientes se registró de la siguiente forma: “fuera de zona” casos referenciados de otros centros ginecológicos debido a la severidad de la enfermedad, y “en zona” pacientes atendidas directamente en nuestro departamento ya que nuestro hospital actúa como centro de atención primaria para algunos distritos de Barcelona.

Se realizó un análisis descriptivo, para las variables cualitativas usando frecuencias y porcentajes y para las variables cuantitativas mediante promedio y desviación estándar (DE) o mediana y rango intercuartil (RI). Las características categóricas fueron comparadas entre las pacientes con y sin EIP usando la prueba X2, y las variables cuantitativas fueron comparadas usando la prueba t o la prueba de los rangos con signos de Wilcoxon. Con la finalidad de identificar un modelo predictivo de EIP, el criterio clínico y estadístico llevó a la evaluación de las siguientes características: edad, índice de masa corporal, examen clínico, embarazos previos (si/no), historia de cirugía para el tratamiento de la endometriosis (si/no), dismenorrea (sí/no), disquecia (sí/no), dolor pélvico no cíclico (sí/no) y valor medio del dolor pélvico, tratamiento hormonal (sí/no), lateralidad (unilateralidad/bilateralidad), multiplicidad (sencillo/múltiple) y la suma del tamaño de los EO.

La prueba de razón de verosimilitud, el criterio de información bayesiano y el criterio de Schwarz fueron utilizados para escoger entre los distintos modelos de regresión, permitiendo la identificación de las variables incluidas en el modelo múltiple final [22,23]. El ajuste del modelo fue evaluado usando el test de Hosmer–Lemeshow en combinación con un gráfico de probabilidades observadas vs. pronosticadas. El rendimiento del modelo fue basado en su habilidad de discriminación y la calibración.  Dos métodos fueron empleados con la finalidad de estimar el punto de corte óptimo: el método Liu que maximiza el producto entre la sensibilidad y la especificidad, y la interpolación proximal. El modelo fue desarrollado para toda la serie de datos, y su rendimiento fue validado internamente escogiendo el área bajo la curva como el indicador pronóstico. Se estimó el intervalo de confianza corregido por el sesgo para el área bajo la curva, mediante la técnica no-paramétrica de bootstrapping. Se realizaron mil réplicas, dibujando las muestras de 178 pacientes desde la muestra inicial, y el modelo predictivo final fue graficado utilizando un nomograma. A fin de validar el modelo, separamos la muestra en dos grupos definidos por el origen de las pacientes y re-evaluamos nuestro modelo para la sub-muestra “en zona”. Todos los tests fueron de dos colas y el límite de confianza se estableció en el 95%. Los análisis se llevaron a cabo utilizando Stata (StataCorp. 2013. Stata: Release 13. Statistical Software. College Station, TX: StataCorp LP.).

 

RESULTADOS

Un total de 178 pacientes consecutivas fueron incluidas en el estudio, 80 (45,0%) en el grupo sólo EO y 98 (55,0%) en el grupo EO-EIP.

 

La descripción de la localización de las lesiones de EIP fue la siguiente: implicación del ligamento uterosacral en 23 pacientes (29%), fundus vaginal en 16 (20%), ligamentos anchos en 10 (13%), ligamentos redondos en 3 (4%), retrocervical en 25(31%), retrouterino en 12 (15%), trompas en 14 (18%), pared abdominal en 8 (10%), vejiga en 8 (10%), implicación ureteral en 12 (15%) e implicación intestinal en 26 (33%); un total de 149 lesiones. Comparadas con el grupo sólo EO, las pacientes en el grupo EO-EIP mostraron una tasa de cirugías anteriores significativamente mayor (53% vs. 13% respectivamente) y un valor significativamente mayor del indicador de dolor pélvico asociado a la endometriosis (3,6 vs. 1,1 respectivamente). De acuerdo a la estimación obtenida empleando el cociente de posibilidades ajustada, los embarazos previos (0,25; 95%CI: 0,09–0,72; p < 0,01), una historia quirúrgica en el tratamiento de la endometriosis (10,17; 95% CI:3,62–28,53; p < 0,01) y un aumento de una unidad del indicador de dolor pélvico asociado a la endometriosis (3,49; 95% CI: 2,37–5,15; p < 0,01), fueron asociados con la presencia de EIP. El cociente de posibilidades fue ajustado a las variables incluidas en el modelo.

La habilidad predictiva de este modelo fue muy buena (AUC:0,91; 95% CI: 0,86–0,95). El punto de corte óptimo en la probabilidad predicha fue 0,538, con una sensibilidad del 80% de diagnóstico de EIP en pacientes con EO y una especificidad del 84%, con 81% siendo correctamente clasificadas. El cociente de posibilidades del pre-modelo de EIP fue 1,23 y el LR+ fue 4,90, así el cociente de posibilidades del post-modelo fue 6,03, suministrando una probabilidad de 0,86. El LR- fue 0,24 y el cociente negativo de posibilidades del post-modelo fue 0,13, con una probabilidad post-modelo de 0,12. Adicionalmente, la probabilidad de EIP fue fácilmente interpretada mediante la representación de las variables en un cuadro nomográfico.

La técnica de bootstrap mostró una buena confiabilidad del modelo, con un límite inferior de 0,860 y un límite superior de 0,942. La sub-muestra de pacientes “en zona” se diferenció de las mujeres “fuera de zona” en que las primeras presentan un historial de tratamiento quirúrgico menor; sin embargo, no se observaron diferencias en el indicador de dolor pélvico asociado a la endometriosis ni en los embarazos previos. El modelo final fue re-evaluado para las pacientes “en zona”, y el AUC obtenido fue de 0,91 (95% CI: 0,83–0,96).

DISCUSIÓN

Hemos desarrollado un modelo sencillo para pronosticar de forma confiable la EIP asociada en mujeres con EO utilizando tres marcadores clínicos. En esta situación, el médico debe realizar una adecuada evaluación preoperatoria empleando técnicas de imagen, para planificar el procedimiento quirúrgico óptimo o referir a la paciente a un centro especializado.

Muchos estudios previos han intentado pronosticar la endometriosis. Chapron et al. [16] evaluaron la intensidad del dolor pélvico en una población de pacientes que presentaban EO y encontraron una significante asociación con lesiones infiltrantes profundas. En otro estudio previo, estos autores diseñaron un modelo diagnóstico basado en los síntomas e historia clínica [19], desarrollado específicamente para pronosticar EIP posterior entre mujeres con dolor pélvico crónico, con una sensibilidad 74,5% y una especificidad del 68,7%. El pronóstico de EIP también fue analizado en otro estudio usando una ecuación desarrollada con indicadores clínicos y el ensayo de plasma CA-125 durante la fase folicular [18]. La sensibilidad y especificidad para este modelo fue aceptable, siendo 83 y 87% respectivamente. Sin embargo, el modelo era limitado debido a la pequeña muestra de mujeres con endometriosis (N = 13). En un estudio realizado por Eskenazi et al. [17], el pronóstico de EO fue correctamente determinado mediante ultrasonido transvaginal, signos y sintomatología, pero sólo el 38% de endometriosis no ovárica fue pronosticada. En un estudio multicétrico, un modelo basado en disquecia menstrual y una historia de quistes ováricos benignos, pronosticó con precisión endometriosis en grado III y IV (sensibilidad de 82,3% y especificidad de 75,8% en un punto de corte óptimo de 0,24) [25].

La metodología para construir un marcador diagnóstico de EIP descrita en el reciente estudio de Lafay Pillet et al. Es probablemente la más similar a la nuestra [20]. Esta se basó en un cuestionario preoperatorio estandarizado. En un estudio incluyendo 326 mujeres obtuvieron baja sensibilidad, aunque con una alta especificidad (51% y 94%, respectivamente en pacientes con un marcador mayor a 35). En comparación con nuestro estudio, es importante destacar los diferentes resultados respecto a la sensibilidad y especificidad. A pesar de contar con una muestra pequeña con un límite de 0,538 obtuvimos una sensibilidad del 80% y una especificidad del 84% para el diagnóstico de EIP en pacientes con EO, con un 81% de las pacientes correctamente clasificadas. No obstante, la comparación estricta entre diferentes estudios es difícil debido a las diferencias en la metodología o en las variables que se intenta pronosticar. Este límite puede ser utilizado para clasificar a las pacientes con bajo o alto riesgo de tener EIP, pero dejamos la decisión en cuanto a cuando referir a la paciente a la discreción clínica ya que esto puede variar entre centros dependiendo de su experiencia.

Nuestro trabajo también registró resultados de la autoevaluación de las pacientes utilizando una escala de 10 cm para los distintos tipos de dolor. Utilizamos esta escala para determinar el indicador de dolor pélvico asociado a la endometriosis, el cual integra en una sola variable todos los tipos de dolor que se presentan habitualmente en casos de endometriosis. Esta herramienta es sencilla de usar y ha demostrado una buena correlación con la satisfacción del tratamiento, probablemente porque las pacientes pueden describir fácilmente la magnitud de dolor global [26]. Trabajamos con el indicador promedio ya que consideramos que todos los tipos de dolor deben tener la misma influencia en el valor final, y a pesar de la gran cantidad de publicaciones relacionadas con este tema, aún no se ha establecido un consenso. El valor promedio del indicador de dolor usualmente muestra valores bajos (porque los ceros son comunes en el cálculo), como en nuestro estudio, a pesar de la presencia de enfermedad severa como se puede deducir por la bilateralidad, multiplicidad y el uso previo de terapia hormonal. Sin embargo, pequeñas variaciones son clínicamente relevantes. De hecho, diferencias de 10 mm han sido recientemente definidas como la mínima diferencia con relevancia clínica para el dolor asociado a la endometriosis [26]. Por otra parte, la diferenciación entre tipos específicos e intensidades de dolor puede ser útil para diferenciar los implantes endometriales dentro o fuera del ovario. En el estudio de Chapron et al. [16], la implicación del ligamento uterosacral fue asociada con dolor pélvico muy severo y dispareunia profunda mientras que la implicación vaginal fue relacionada con síntomas intensos en el tracto urinario inferior y los endometriomas intestinales fueron asociados con una severidad incrementada en la dismenorrea y síntomas gastrointestinales. Sin embargo, evaluar la ubicación de los endometriomas no ováricos no era el objetivo del modelo en nuestro estudio, y similar a lo encontrado por Chapron et al. [16], nosotros encontramos que EO más severamente dolorosa se encontraba significativamente asociada a un mayor riesgo de lesiones EIP.

Otro indicador de la implicación de EIP fue observado en pacientes con cirugía previa para la endometriosis. Probablemente es una consecuencia de una subestimación del grado de la enfermedad durante las intervenciones previas, en línea con reportes previos [16,19] además del mecanismo de traumo de las superficies peritoneales y las adhesiones postoperatorias de cirugías previas, que pueden ocasionar proliferación de la endometriosis y así EIP [27]. Curiosamente, encontramos una asociación estadística entre los embarazos previos (identificado como un factor protector) y EIP, aunque esto no ha sido previamente reportado en la literatura [19]. Estos es consistente con el hecho que EIP ha sido tradicionalmente asociada a infertilidad por lo que esta variable debe ser considerada en el modelo tanto desde el punto de vista estadístico como clínico incluso si no es significante es análisis univariable. De hecho, ocasioanlemente puede ocurrir pero no necesariamente invalida su uso en el model final. De igual forma, se necesitan más estudios. No registramos el porcentaje de embarazos espontáneos o después de FIV, pero probablemte los embarazos espontáneos actúan como alto factor protector. Nuestro modelo fue efectivo identificando EIP en mujeres con EO como se muestra por el incremento de probabilidad de EIP de 1,23 (pre-modelo) a 6,03 (post-modelo). Además, el desempeño de la ecuación fue validado con la técnica bootstrapping, para evaluar la estabilidad del método [28]. Escogimos el bootstrapping ya que representa la habilidad de discriminación de nuestro modelo. Así, el límite inferior representa el peor escenario de discriminación. Esto fue realizado previamente por Chapron et al. con el método Jackknife, con 70,9% de su muestra siendo clasificada correctamente [19]. Adicionalmente, los modelos predictivos son usualmente abandonados en el momento de decisiones clínicas debido a la dificultad del cálculo. Nosotros utilizamos un nomograma de regresión logística, una herramienta que ha sido ampliamente adoptada en investigación biomédica y está destinada a ayudar a los médicos en la aplicación diaria de este modelo. Por otra parte, las cirugías siempre fueron realizadas por dos cirujanos experimentados y la confirmación histológica de la enfermedad se obtuvo en todos los casos. Este estudio debe ser considerado como un estudio preliminar y probablemente es pequeño desde un punto de vista biométrico. Sin embargo, fue destinado a estimular investigaciones futuras más extensas para estudiar este tema y proporcionar una mayor base para ayudar a clarificar el valor predictivo de esta aproximación. No obstante, nuestros resultados tienen que ser confirmados con una serie de datos externos. Por otra parte, la capacidad predictiva de los modelos desarrollados en atención secundaria usualmente se reduce cuando se extrapola a atención primaria [24] y puede ser sesgada por algunos factores (como la selección de pacientes) lo cual puede ser una debilidad de nuestro estudio. Por lo tanto, en un esfuerzo para añadir más valor a nuestro modelo, hemos re-evaluado el modelo en la muestra “en zona” y confirmado el buen desempeño para la predicción de EIP.

Para concluir, la ecuación predictiva descrita en este estudio se basa en tres indicadores simples, accesibles y no invasivos, que pueden servir a los especialistas para determinar la probabilidad de pacientes con EO que puedan tener EIP asociada. El presente modelo mostró ser válido para pronosticar EIP y fue validado internamente tanto con la técnica bootstrap como con una serie de datos denominada pacientes “en zona”.

 

Adicionalmente, el uso del nomograma debe facilitar su aplicación por médicos generales o centros ginecológicos menos especializados. Las mujeres que presentan alto riesgo, sin embargo, requieren exploración más invasiva para determinar la aproximación quirúrgica que permita la remoción completa de los implantes endometriales. Sin embargo, estudios adicionales son necesarios para validar nuestro modelo predictivo en otras poblaciones.

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